近日，肖波教授、石瀟瀟副教授團隊在國際著名期刊Science Advances（Science子刊）上發(fā)表了題為“Reinforced plant- derived lipid nanoparticles for oral precise epigenome editing in colonic diseases”的研究論文。
潰瘍性結腸炎（UC）是一種慢性炎癥性結腸疾病，并顯著增加結腸炎相關結直腸癌（CAC）的風險。當前臨床治療主要依賴抗炎藥和免疫抑制劑，僅能緩解癥狀，缺乏針對病因的靶向療法。CRISPR-Cas9基因組編輯技術為炎癥性疾病、遺傳病及癌癥提供了精準治療的新途徑，尤其是以Cas9/sgRNA核糖核蛋白（RNP）形式遞送，具有高編輯效率、低免疫原性和較少脫靶效應，被認為是最具應用潛力的基因編輯方式。然而，RNP在體內易降解、細胞攝取率低，亟需高效安全的遞送系統(tǒng)。
脂質納米顆粒（LNPs）近年來成為核酸藥物遞送的重要工具，可促進RNP跨膜進入細胞并實現(xiàn)多組織精準編輯，但現(xiàn)有基于LNP的RNP遞送系統(tǒng)幾乎均依賴靜脈注射，存在依從性差、感染風險高及全身分布等問題。相比之下，口服遞送具有非侵入性、低成本及局部作用等優(yōu)勢，更契合結腸疾病的治療需求。然而，傳統(tǒng)LNP在胃酸、消化酶及腸道菌群作用下極不穩(wěn)定，且難以穿透結腸黏液屏障。值得注意的是，近年來研究發(fā)現(xiàn)植物源性LNP具有天然的胃腸道穩(wěn)定性，能高效封裝并遞送多種藥物分子。
鑒于此，肖波教授團隊開發(fā)了一種經實驗室優(yōu)化的口服遞送平臺：將靶向 Lsd1的RNP封裝進桑葉來源的脂質納米顆粒（MLLs），并加入FDA批準的穩(wěn)定劑d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）(圖1A)。TPGS的引入顯著增強了LNP的脂質雙分子層穩(wěn)定性，使其能夠在胃腸環(huán)境中高效遞送RNP，并提高了其穿透結腸黏液屏障的能力。進一步地，TPGS-RNP@LNPs通過上皮細胞增強通透與滯留效應（EPR效應）在炎癥結腸組織中富集，并通過半乳糖受體實現(xiàn)對巨噬細胞的特異性靶向。同時，納米顆粒與內體膜的膜融合機制結合Cas9的核定位信號，確保了RNP的高效核遞送。最終，該系統(tǒng)在小鼠中實現(xiàn)了顯著的基因編輯效果，并有效緩解了UC和CAC（圖1B）。
圖1 通過TPGS@LNPs實現(xiàn)高效RNP遞送以進行細胞特異性基因組編輯和結腸疾病精準治療的示意圖。
西南大學資源昆蟲高效養(yǎng)殖與利用全國重點實驗室為論文第一署名單位，蠶桑紡織與生物質科學學院2022級博士研究生高強為論文第一作者，肖波教授為論文最后通訊作者，加州大學韓鶴松教授、西南大學石瀟瀟副教授為論文共同通訊作者。該項研究得到了國家自然科學基金等項目的資助。
論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw9275
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